本研究的四種飲食方案如下：
1.AL:自由攝入正常的嚙齒動物飼料；
2.AL的稀釋：自由攝入用難消化纖維素稀釋50%的飼料，相當于不禁食限制熱量攝入30%；
3.MF.cr:比AL組少喂30%的食物，在12小時的黑暗期使用自動喂食器分三等份投放食物；喂養(MF)減少禁食期和暴飲暴食行為。
4.CR:每天早上喂一次，比AL組限制30%，兩餐之間禁食時間延長。
首先，研究人員對雄性C57BL/6J(B6M)小鼠進行了實驗，并對每種飲食方案的小鼠進行了隨訪。研究發現，三種飲食限制方案都能減少體重增加、脂肪量和肥胖。然而，盡管三種飲食都減少了30%的熱量攝入，但飲食效果卻有顯著差異。與稀釋后的AL組或MF組相比。Cr組，CR組小鼠體重增加較多，雖然三組小鼠的瘦體重(無脂體重)起初有不同程度的下降，但CR組小鼠的瘦體重最終有所回升。同時，結果顯示，所有三種限制性飲食均可在9周后改善葡萄糖耐量，但令人驚訝的是，通過腹膜內胰島素耐受試驗評估的胰島素敏感性僅在CR小鼠中顯著改善，而在稀釋的al或MF.cr小鼠中沒有顯著改善。因此，提示禁食，而不是能量攝入的減少，介導了CR喂養動物胰島素敏感性的改善。
此外，研究人員將小鼠放入代謝室，通過檢測呼吸交換率(http://www . Sina.com/)來確定底物利用率。RER是根據消耗的O2與產生的CO2的比率計算的。當其值接近1.0時，表明碳水化合物是主要能量來源，而當其值接近0.7時，表明脂質是主要能量來源。RER值 1.0反映了碳水化合物在主動從頭脂肪生產中的利用。結果表明，鉻飲食與鋁飲食小鼠的能量來源利用模式有顯著差異。飼喂后，高脂肪產量(RER1.0)依賴于暗循環中的脂質氧化(RER0.8)，脂肪酸氧化總體增加。進一步的實驗表明，禁食(而不是能量攝入的減少)是改變CR喂養小鼠對不同能量來源利用的原因，而熱量的減少導致能量消耗的整體降低。
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隨后，研究人員對AL組、CR組、稀釋AL組小鼠的肝臟進行了代謝組學研究，并根據化學結構將59種代謝物分為三大類：氨基酸、碳水化合物和核苷/核苷酸。結果顯示禁食對于熱量限制的獨特分子特征是必需的，傳統的CR禁食組的小鼠有18種代謝物發生了顯著改變，且CR組的肝臟代謝組特征也明顯不同，而AL組和稀釋AL組差別不大。此外分析結果顯示，CR飲食引起了顯著的表觀遺傳效應改變，而這依賴于長時間的禁食，而不僅僅是能量攝入的減少。
值得一提的是，由于性別和遺傳背景會影響小鼠對CR的反應，因此為了確定上述觀察到的熱量和禁食的不同作用是否在不同性別和品系中保持不變，研究人員對雌性C57BL/6J（B6F）小鼠以及雄性和雌性DBA/2J（D2M和D2F）小鼠進行了同樣的實驗。結果顯示，當只限制能量的攝入時，性別和品系的差異不大；但隨著禁食時間的延長，觀察到性別和品系的差異就越來越多。由此表明由于長期禁食的性別特異性和品系特異性反應，每種性別和品系對CR飲食都具有獨一無二的反應。
進一步地，研究人員設計了第5種飲食方案——TR.al，即B6M小鼠在3小時內攝入與AL組大致相同的能量，然后在剩余的21小時內禁食。對TR.al組小鼠進行上述實驗，結果顯示幾乎所有CR組小鼠的代謝表型均在TR.al組小鼠中重現，表明長期禁食足以改善身體成分、糖耐量和胰島素敏感性，禁食不僅再現了對CR的生理反應，也再現了CR飲食的分子效應，對于CR的代謝反應是必要充分條件。與此同時，研究人員對20周齡的B6M小鼠分別給予AL、稀釋AL或CR飲食方案，并隨著小鼠的衰老測量體重、體成分、葡萄糖穩態、腸道完整性、衰弱程度、認知能力以及存活率，結果證明禁食是CR在衰弱、認知和壽命方面發揮抗衰老作用的必要條件。
古語有云，人如其食（你吃什么在很大程度上決定了你是個什么樣的人），但綜上所述，“人如其何時食”似乎更重要。本研究的結果表明每天延長禁食時間對健康有著巨大好處，為“何時吃”以及“吃多少”是如何調節代謝健康和壽命的問題提供了新的線索，推翻了長期以來的觀點——CR飲食對哺乳動物的有益作用完全是通過減少熱量攝入來實現的，證明了禁食是CR代謝和抗衰老的重要組成部分，對研究CR的作用機制具有不可忽略的重要意義。
原文鏈接：
https://doi.org/10.1038/s42255-021-00466-9
參考文獻
1. Green, C. L., Lamming, D. W. Fontana, L. Molecular mechanisms of dietary restriction promoting health and longevity. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. https://doi.org/10.1038/s41580-021-00411-4 (2021).
2. Solon-Biet, S. M. et al. The ratio of macronutrients, not caloric intake, dictates cardiometabolic health, aging and longevity in ad libitum-fed mice. Cell Metab. 19, 418–430 (2014).
3. Acosta-Rodriguez, V. A., de Groot, M. H. M., Rijo-Ferreira, F., Green, C. B. Takahashi, J. S. Mice under caloric restriction self-impose a temporal restriction of food intake as revealed by an automated feeder system. Cell Metab. 26, 267–277 (2017).
標簽： 健康
